DRARH.COM

Kaynaklar: Türkiye Sağlık Bakanlığı/HSGM, ASCCP–ACOG risk bazlı yönetim, WHO/IARC, PubMed/LAST terminolojisi. 

---

---

HPV tipleri ve risk sınıflaması

HPV tiplerini klinikte üç düzeyde düşünmek gerekir:

Grup	Tipler	Klinik anlam
En yüksek risk	HPV16, HPV18	CIN3+, AIS ve invaziv serviks kanseri açısından en kritik tiplerdir. HPV16 özellikle skuamöz CIN3+ riskinde dominanttır; HPV18 glandüler lezyon/AIS/adenokarsinom riski nedeniyle önemlidir.
Kanıtlı karsinojenik yüksek risk tipler	16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59	IARC Grup 1 karsinojenik HPV tipleridir.
Klinik test panellerinde yüksek risk olarak raporlananlar	16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68	14’lü hrHPV test panellerinde sık kullanılır; ancak IARC sınıflamasında HPV68 “probably carcinogenic”, HPV66 ise Grup 1 değildir.
Düşük risk tipler	6, 11	Kondilom ve rekürren respiratuvar papillomatozis ile ilişkilidir; serviks kanseri yönetiminde ana belirleyici değildir.

14’lü klinik hrHPV paneli ile IARC Grup 1 karsinojen listesi birebir aynı değildir. Klinik yönetimde panel pozitifliği önemlidir; fakat HPV16/18 ayrı risk katmanında değerlendirilir. IARC verileri 12 HPV tipini Grup 1 karsinojen, HPV68’i probable carcinogen olarak sınıflar.

WHO ve IARC verilerine göre HPV16/18 serviks kanserlerinin büyük çoğunluğundan sorumludur; güncel WHO bilgisi HPV16/18’in yaklaşık %76 serviks kanseriyle ilişkili olduğunu bildirir.

---

Viroloji ve patogenez

HPV küçük, zarfsız, çift sarmallı DNA virüsüdür. Servikste hedef alan özellikle transformasyon zonu ve skuamokolumnar bileşke çevresindeki metaplastik bazal hücrelerdir.

Onkojenik süreçte temel moleküler eksen:

Persistan hrHPV enfeksiyonu→ E6 artışı→ p53 inhibisyonu→ apoptoz ve DNA hasar kontrolünde bozulma

Persistan hrHPV enfeksiyonu→ E7 artışı→ Rb/pRb inhibisyonu→ hücre siklus kontrol kaybı→ p16 overekspresyonu

Biyolojik olarak iki farklı HPV enfeksiyonu paterni vardır:

Patern	Histolojik/sitolojik karşılık	Klinik anlam
Produktif enfeksiyon	Koilositoz, LSIL, CIN1	Virüs epitel maturasyonunu kullanarak çoğalır; çoğu olgu geriler.
Transforman enfeksiyon	HSIL, CIN2/CIN3	Viral onkoprotein aktivitesi belirgindir; gerçek prekanser biyolojisi taşır.

Bu nedenle CIN1 HPV’nin üretken fazını, CIN3 transforman onkojenik fazı, CIN2 ise biyolojik gri alanı temsil eder. CIN derecelerinin epitel tutulumuna göre ayrıldığı ve invazyon için bazal membranın aşılması gerektiği patoloji kaynaklarında da açık tanımlanır.

---

Epidemiyoloji: dünya ve Türkiye

Serviks kanseri dünya ölçeğinde HPV ile ilişkili önlenebilir kanserlerin en önemlisidir. WHO serviks kanserinin halen ciddi global yük taşıdığını ve HPV16/18’in en kritik aşı hedefleri olduğunu vurgular. 

Türkiye ulusal HPV tarama verileri önemli bir pratik referanstır. İlk 1 milyon kadınlık Türkiye tarama programında HPV pozitifliği %3,5, en sık genotipler HPV16, 51, 31, 52, 18, HPV pozitiflerde sitolojik anormallik oranı %19,1 olarak bildirilmiştir. Aynı çalışmada HPV temelli taramanın sadece Pap-smear temelli yaklaşıma göre ≥CIN3 olgularını kaçırma riskini azalttığı gösterilmiştir. 

Daha geniş Türkiye serisinde, 4 milyondan fazla kadında HPV-DNA pozitifliği %4,39 bulunmuş; en sık tip yine HPV16, ardından 51, 31, 52, 56 ve 18 olarak bildirilmiştir. 

---

Sitoloji, histoloji ve HPV tanıları aynı şey değildir

Basamak	Test / materyal	Kullanılan terminoloji
HPV testi	Moleküler test	HPV negatif, HPV16, HPV18, diğer hrHPV
Smear / sitoloji	Hücresel tarama	NILM, ASC-US, LSIL, ASC-H, HSIL, AGC, AIS, kanser şüphesi
Biyopsi / histoloji	Doku tanısı	Negatif, CIN1, CIN2, CIN3, AIS, invaziv kanser

Smear sonucu CIN1 çıkmaz; smear LSIL gelir, biyopsi CIN1 ile uyumlu olabilir. CIN, sitolojik değil histolojik tanıdır.

---

---

Smear / sitoloji kategorilerinin klinik anlamı

NILM nedir?

NILM = Negative for Intraepithelial Lesion or Malignancy.

Sitoloji normaldir. Ancak HPV16/18 pozitifliği varsa “normal smear” rahatlatıcı değildir.

HPV negatif + NILM
→ rutin tarama

HPV16/18 pozitif + NILM
→ kolposkopi

Diğer hrHPV pozitif + NILM
→ 1 yıl HPV-bazlı tekrar
→ persistans varsa kolposkopi

ASCCP/ACOG yaklaşımında HPV16/18 pozitifliği, sitoloji negatif olsa bile yüksek riskli kabul edilir ve ek değerlendirme gerekir.

---

ASC-US nedir?

ASC-US = Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance.

En düşük dereceli anormal sitoloji kategorilerinden biridir. Klinik anlamını HPV sonucu belirler.

HPV negatif ASC-US
→ düşük risk
→ rutin/uzatılmış izlem

HPV pozitif ASC-US
→ önceki öyküye göre 1 yıl izlem veya kolposkopi

ASC-US tanı değil, belirsizlik kategorisidir; yönetimi HPV ve önceki tarama öyküsü belirler.

---

LSIL nedir?

LSIL = Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion.

Genellikle HPV sitopatik etkisi ve CIN1 biyolojisiyle uyumludur.

HPV pozitif LSIL, öykü bilinmiyor
→ çoğunlukla kolposkopi

Yakın geçmişte HPV negatifliği veya yakın kolposkopide <CIN2 varsa
→ 1 yıl HPV-bazlı izlem kabul edilebilir

LSIL çoğu zaman produktif HPV enfeksiyonudur; tedavi sebebi değil, risk triyajı sebebidir.

---

ASC-H

ASC-H = Atypical Squamous Cells — Cannot Exclude HSIL.

ASC-H, ASC-US’un biraz daha kötüsü değildir. HSIL dışlanamayan yüksek riskli belirsizliktir.

ASC-H
→ HPV sonucu ne olursa olsun kolposkopi
→ hedefli biyopsi ± ECC

ASCCP verilerinde HPV pozitif ASC-H için immediate CIN3+ riski yaklaşık %26 düzeyindedir; bu nedenle yüksek riskli kategoriye girer.

---

HSIL

HSIL = High-grade Squamous Intraepithelial Lesion.

CIN2/CIN3 olasılığı yüksek sitolojik kategoridir. HPV16 ile birleştiğinde tedavi eşiğine ulaşan bir senaryo haline gelir.

HSIL sitoloji
→ kolposkopi + biyopsi
veya
→ uygun hastada expedited eksizyonel tedavi

ASCCP’de 25 yaş üzeri gebe olmayan hastada immediate CIN3+ riski ≥%60 ise expedited treatment tercih edilir. HPV16 pozitif HSIL bu klasik senaryodur. 

---

AGC / AIS

AGC = Atypical Glandular Cells.
AIS = Adenocarcinoma in Situ.

AGC skuamöz algoritmaya sıkıştırılmaz. Servikal glandüler lezyon, AIS, adenokarsinom veya endometrial patoloji ihtimali taşır.

AGC / AIS sitoloji
→ kolposkopi
→ endoservikal örnekleme / ECC
→ ≥35 yaşta veya AUK/risk faktörü varsa endometrial örnekleme

AGC nadirdir ama hafif değildir; glandüler kanser ve endometrial patoloji dışlanmadan yönetim tamamlanmış sayılmaz.

---

CIN nedir?

CIN = Cervical Intraepithelial Neoplasia.

CIN, servikal epitel içinde sınırlı HPV ilişkili skuamöz neoplazidir. Bazal membran aşılmamıştır; invazyon yoktur.Kanser demek için stromal invazyon gerekir.

Histoloji	Biyoloji	Klinik refleks
CIN1	Produktif HPV enfeksiyonu	İzlem ağırlıklı
CIN2	Heterojen ara lezyon	Yaş, fertilite, p16, kolposkopi yeterliliğine göre karar
CIN3	Gerçek prekanser	Tedavi
CIN2+	CIN2, CIN3, AIS, kanser	Tedavi eşiği olarak kullanılır
CIN3+	CIN3, AIS, kanser	ASCCP risk hesaplamasının ana sonlanımı

NCI, CIN’i biyopsiyle saptanan, servikal yüzeyel anormal hücresel değişiklik olarak tanımlar; CIN1’in CIN2/3’e göre kansere ilerleme olasılığının daha düşük olduğunu belirtir. 

---

---

CIN dereceleri

CIN1

Epitelin alt üçte birlik kısmında sınırlı atipi vardır.

Biyolojik anlam: produktif HPV enfeksiyonu.
Klinik anlam: çoğunlukla tedavi edilmez, izlenir.

CIN1 gerçek prekanserden çok HPV enfeksiyonunun histolojik izidir.

---

CIN2

Epitelin yaklaşık alt üçte ikisine kadar atipi vardır.

Biyolojik anlam: heterojen ara kategori.
Klinik anlam: bir kısmı geriler, bir kısmı CIN3 gibi davranır.

CIN2’de p16 immünohistokimyası önemlidir. LAST projesi HPV ilişkili alt anogenital skuamöz lezyon terminolojisinde LSIL/HSIL iki basamaklı sistemi ve p16 kullanımını standardize etmiştir. 

CIN2 tedavi ile izlem arasındaki gerçek gri alandır.

---

CIN3

Epitelin üçte ikisinden fazlasında veya tam katında atipi vardır. Eski terminolojide ağır displazi ve karsinoma in situ spektrumunu kapsar.

Biyolojik anlam: gerçek transforman prekanser.
Klinik anlam: tedavi edilmelidir.

CIN3, servikal skuamöz karsinogenezde tedavi eşiğini net geçen histolojik tanıdır.

---

Modern histolojik terminoloji

Eski üçlü sistem:

CIN1
CIN2
CIN3

Modern iki basamaklı LAST sistemi:

Histolojik LSIL ≈ CIN1
Histolojik HSIL ≈ CIN2 / CIN3

CIN2’nin patolojik tekrarlanabilirliği daha zayıf olduğu için p16 ile biyolojik anlamı netleştirilmelidir. LAST projesi CAP ve ASCCP ortaklığıyla bu terminolojik standardizasyonu önermiştir. 

---

ASCCP risk bazlı yaklaşım

ASCCP’nin ana prensibi:

• Aynı test sonucu her zaman aynı yönetim değildir.
• Aynı CIN3+ riski aynı yönetimi alır.

Yani ASCCP sadece “ASC-US, LSIL, HSIL” adına bakmaz. Şunları birlikte değerlendirir:

• Yaş
• Mevcut HPV sonucu
• HPV16/18 genotipi
• Mevcut sitoloji
• Önceki HPV/smear öyküsü
• Önceki kolposkopi/histoloji sonucu
• Önceki CIN2+ tedavi öyküsü
• Gebelik durumu
• İmmünsüpresyon

Bu risk, laboratuvarda ölçülen bireysel bir biyobelirteç değildir. Büyük kohortlardan, özellikle KPNC verilerinden türetilen klinik olasılık tahminidir. ASCCP 2019 sistemi bu yüzden uygulama/web hesaplayıcı ile kullanılmak üzere tasarlanmıştır.

---

CIN3+ risk eşikleri

ASCCP’de iki risk kavramı vardır:

Kavram	Anlamı
Immediate CIN3+ risk	Hastada şu anda CIN3, AIS veya kanser bulunma olasılığı
5-year CIN3+ risk	Önümüzdeki 5 yıl içinde CIN3+ saptanma/gelişme olasılığı

Klinik eşikler:

Risk düzeyi	Yönetim
Immediate CIN3+ risk ≥%60	Expedited eksizyonel tedavi tercih edilir
Immediate CIN3+ risk %25–59	Kolposkopi veya expedited treatment kabul edilebilir
Immediate CIN3+ risk ≥%4	Kolposkopi
Immediate risk <%4 + 5 yıllık risk ≥%0,55	1 yıl sonra HPV-bazlı test
5 yıllık risk %0,15–<%0,55	3 yıl sonra HPV-bazlı test
5 yıllık risk <%0,15	5 yıl sonra rutin HPV-bazlı tarama

ASCCP’nin 2019 risk bazlı sistemi kolposkopi, izlem ve expedited treatment kararlarını bu klinik aksiyon eşiklerine göre verir.

---

Expedited treatment nedir?

Expedited treatment, 25 yaş ve üzeri gebe olmayan hastada, biyopsi ile CIN2+ doğrulaması beklenmeden doğrudan eksizyonel tedaviye gitmektir.

Pratikte çoğunlukla:

• LEEP / LLETZ
• veya
• soğuk konizasyon

ASCCP’ye göre:

Immediate CIN3+ risk ≥%60
→ expedited treatment preferred

Immediate CIN3+ risk %25–59
→ expedited treatment acceptable

Klasik örnek:

• ≥25 yaş
• gebe değil
• HPV16 pozitif
• HSIL sitoloji
• → immediate CIN3+ riski yaklaşık %60
• → expedited eksizyonel tedavi tercih edilir

Bu “her HSIL’e direkt LEEP” anlamına gelmez. Hasta fertilite isteği, gebelik durumu, kolposkopi imkânı, invazyon şüphesi ve takip uyumu açısından değerlendirilmelidir. Expedited treatment gebelikte ve 25 yaş altında önerilmez.

---

Sitoloji + HPV’ye göre yaklaşım algoritması

A. HPV negatif

HPV negatif
→ rutin tarama
→ Türkiye pratiği: 5 yıl sonra HPV-DNA

B. HPV16 veya HPV18 pozitif

HPV16/18 pozitif
→ refleks sitoloji
→ sitoloji NILM olsa bile kolposkopi
→ hedefli biyopsi ± ECC
→ histolojiye göre yönetim

HPV16/18 pozitif NILM, normal smear hastası değil; genotip riski nedeniyle kolposkopi hastasıdır.

C. Diğer hrHPV pozitif

Diğer hrHPV pozitif
→ refleks sitoloji

Sitoloji	Yaklaşım
NILM	1 yıl sonra HPV-bazlı tekrar; persistans varsa kolposkopi
ASC-US / LSIL	Önceki öyküye göre 1 yıl izlem veya kolposkopi
ASC-H	Kolposkopi
HSIL	Kolposkopi veya uygun hastada expedited treatment
AGC / AIS	Kolposkopi + ECC ± endometrial örnekleme
Kanser şüphesi	Acil kolposkopi/biyopsi ve jinekolojik onkoloji

---

Kolposkopi-histoloji sonucuna göre tedavi algoritması

Negatif veya <CIN2

Kolposkopi biyopsi negatif veya <CIN2
→ önceki risk düzeyine göre surveillance
→ yüksek dereceli sitoloji varsa sitoloji-histoloji uyumu yeniden değerlendirilir

Özellikle:

HSIL sitoloji + negatif/CIN1 biyopsi

bu sonuç “sorun yok” anlamına gelmez. Yetersiz kolposkopi, kaçırılmış lezyon veya endoservikal hastalık dışlanmalıdır.

---

CIN1

CIN1

• → izlem tercih edilir
• → persistan ≥2 yıl CIN1 varsa tedavi kabul edilebilir

CIN1 tedavi hedefi değil, HPV enfeksiyonunun histolojik izidir.

---

CIN2

CIN2

• → 25 yaş üstünde tedavi genellikle tercih edilir
• → fertilite/obstetrik risk kaygısı baskınsa seçilmiş hastada izlem kabul edilebilir

İzlem için uygun koşullar:

• SCJ tamamen görülebilmeli
• Lezyon üst sınırı görülebilmeli
• ECC’de CIN2+ olmamalı
• İnvazyon şüphesi olmamalı
• Hasta sıkı takibe uyabilecek olmalı

CIN2’de karar p16, yaş, fertilite isteği, kolposkopi yeterliliği ve ECC sonucuyla kişiselleştirilir.

---

CIN3

CIN3

• → tedavi gerekir
• → eksizyonel tedavi tercih edilir

CIN3 gözlem hastalığı değildir; gerçek prekanserdir.

---

AIS

AIS

• → diagnostik eksizyonel işlem
• → negatif cerrahi sınır hedeflenir
• → fertilite tamamlandıysa histerektomi standart definitif seçenektir
• → fertilite korunacaksa negatif sınır + sıkı surveillance gerekir

AIS skuamöz CIN gibi yönetilmez; glandüler skip lezyon ve sınır pozitifliği riski nedeniyle eksizyonel tanı şarttır.

---

İnvaziv kanser

İnvaziv kanser şüphesi/tanısı

• → prekanser algoritmasından çıkılır
• → jinekolojik onkoloji
• → FIGO evreleme
• → evre, tümör boyutu, nodal risk ve fertilite isteğine göre tedavi

FIGO’nun esas rolü burada başlar: invaziv serviks kanseri evrelemesi ve tedavi planlaması. Preinvaziv CIN yönetiminin ana rehberi ASCCP/ACOG’dur.

---

Tedavi yöntemi seçimi

Durum	Tercih
CIN1	İzlem
Persistan CIN1 ≥2 yıl	İzlem tercih; tedavi kabul edilebilir
CIN2	Eksizyon veya seçilmiş hastada izlem
CIN3	Eksizyonel tedavi
AIS	Diagnostik eksizyon; fertilite tamamlandıysa histerektomi
İnvaziv kanser şüphesi	Jinekolojik onkoloji değerlendirmesi

Eksizyonel yöntemler:

• LEEP / LLETZ
• Soğuk konizasyon

Ablatif yöntemler:

• Kriyoterapi
• Termal ablasyon
• Lazer ablasyon

Ablasyon şu durumlarda uygun değildir:

• SCJ tam görülemiyorsa
• Lezyon endoservikal kanala uzanıyorsa
• ECC pozitifse
• İnvazyon şüphesi varsa
• AIS şüphesi/tanısı varsa
• Sitoloji-histoloji uyumsuzsa
• Lezyon sınırları tamamen görülemiyorsa

---

Tedavi sonrası takip

CIN2, CIN3 veya AIS tedavi edilmiş hasta rutin taramaya hemen dönmez.

• Tedavi sonrası
• → 6. ayda HPV-bazlı test
• → sonra yıllık HPV-bazlı takip
• → ardışık negatif testlerden sonra 3 yılda bir surveillance
• → en az 25 yıl sürdürülür

ACOG hasta bilgilendirme materyali de tedavi sonrası 6. ay HPV testini vurgular; ASCCP ise CIN2/3 veya AIS sonrası uzun süreli risk nedeniyle en az 25 yıl surveillance yaklaşımını önerir. 

CIN2+ tedavi edilen hasta, eksizyon sonrası “normal tarama hastası” değildir; uzun dönem artmış riskli surveillance hastasıdır.

---

Özel hasta grupları

Gebelik

Gebelikte
→ risk yüksekse kolposkopi yapılır
→ ECC yapılmaz
→ expedited treatment yapılmaz
→ tedavi yalnızca invazyon şüphesi varsa onkolojik amaçla gündeme gelir

25 yaş altı

<25 yaş
→ regresyon olasılığı yüksek
→ obstetrik zarar riski önemli
→ expedited treatment yapılmaz
→ düşük dereceli lezyonlarda konservatif izlem baskındır

İmmünsüpresyon / HIV

Genel popülasyon algoritmasına birebir sokulmaz.
Daha erken tarama, daha sık takip ve daha düşük kolposkopi eşiği gerekir.

---

---

Kısaltmalar

Kısaltma	Açılımı	Anlamı
HPV	Human Papillomavirus	İnsan papilloma virüsü
hrHPV	High-risk HPV	Yüksek riskli/onkojenik HPV
lrHPV	Low-risk HPV	Düşük riskli HPV
NILM	Negative for Intraepithelial Lesion or Malignancy	Sitoloji normal
ASC-US	Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance	Önemi belirsiz atipik skuamöz hücreler
LSIL	Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion	Düşük dereceli skuamöz intraepitelyal lezyon
ASC-H	Atypical Squamous Cells — Cannot Exclude HSIL	HSIL dışlanamayan atipik skuamöz hücreler
HSIL	High-grade Squamous Intraepithelial Lesion	Yüksek dereceli skuamöz intraepitelyal lezyon
AGC	Atypical Glandular Cells	Atipik glandüler hücreler
AIS	Adenocarcinoma in Situ	Glandüler preinvaziv lezyon
CIN	Cervical Intraepithelial Neoplasia	Servikal intraepitelyal neoplazi
CIN2+	CIN2 or worse	CIN2, CIN3, AIS, kanser
CIN3+	CIN3 or worse	CIN3, AIS, kanser
SCJ	Squamocolumnar Junction	Skuamokolumnar bileşke
TZ	Transformation Zone	Transformasyon zonu
ECC	Endocervical Curettage	Endoservikal küretaj
LEEP	Loop Electrosurgical Excision Procedure	Halka elektrokoter eksizyonu
LLETZ	Large Loop Excision of Transformation Zone	Transformasyon zonu geniş halka eksizyonu
CKC	Cold Knife Conization	Soğuk konizasyon
AUB	Abnormal Uterine Bleeding	Anormal uterin kanama
ASCCP	American Society for Colposcopy and Cervical Pathology	Risk bazlı servikal patoloji yönetim rehberi otoritesi
ACOG	American College of Obstetricians and Gynecologists	ABD kadın doğum uzmanları koleji
FIGO	International Federation of Gynecology and Obstetrics	Jinekoloji-obstetrik uluslararası federasyonu
WHO	World Health Organization	Dünya Sağlık Örgütü
IARC	International Agency for Research on Cancer	WHO’ya bağlı kanser araştırma ajansı
HSGM	Halk Sağlığı Genel Müdürlüğü	Türkiye ulusal tarama programlarını yürüten birim
LAST	Lower Anogenital Squamous Terminology	HPV ilişkili alt anogenital skuamöz lezyon terminolojisi

---

HPV pozitifliği tedavi endikasyonu değildir; risk stratifikasyonu aracıdır. HPV16/18 pozitifliği kolposkopi eşiğini düşürür. Smear sonucu kolposkopi ihtiyacını ve aciliyetini belirler. Histolojik CIN derecesi ise tedavi kararının merkezindedir. CIN1 izlenir, CIN3 tedavi edilir, CIN2 kişiselleştirilir. ASCCP’nin modern yaklaşımında yönetim, sonuç ezberine değil, hesaplanan CIN3+ riskine dayanır.

---